Новые методы лечения сахарного диабета
Ученые Гарвардской Медицинской школы создали принципиально новое представление о молекулярном поведении инсулина, благодаря неожиданному механизму, из-за которого инсулин вызывает изменения в экспрессии тысяч генов по всей их совокупности.
Анализ показал, что рецептор инсулина — комплекс белка на поверхности клетки – физически перемещается к ядру клетки после того, как он находит и связывает инсулин. Оказавшись там, он помогает запустить экспрессию генов, участвующих в функциях и заболеваниях, связанных с инсулином. Данный процесс оказался нарушенным у мышей, обладающих устойчивостью к инсулину.
Итоги, опубликованные в издании «Cell», в общих чертах обрисовывают ряд потенциальных терапевтических целей, касающихся заболеваний, связанных с инсулином, и обозначают широкий спектр направлений для дальнейших исследований передачи сигналов инсулина, включающих в себя возможные разгадки основных биологических механизмов, которые отличают сахарный диабет 1 и 2 типов.
«Наши открытия распахнули двери новой области изучения рецептора инсулина, особенного белкового комплекса, выраженного почти во всех клетках и связанного с хроническими заболеваниями, которые поражают сотни миллионов людей», — заявил старший автор исследования, доктор Джон Фланаган, профессор цитобиологии в Гарвардской Медицинской школе. «Понимание основных механизмов работы клеток может помочь нам в разработке новых лекарств или усовершенствовании существующих, и рецептор инсулина, безусловно, обладает потенциалом для эффективности дальнейших инвестиций».
Гормон инсулин, производимый специальными клетками в поджелудочной железе, служит основным сигналом клеткам для поглощения глюкозы из кровотока и начала производства и метаболизма углеводов, жиров и белков. Этот процесс является необходимым для нормального функционирования клеток, роста и сохранения запаса питательных веществ.
Нарушения передачи сигналов инсулина приводят к ряду серьезных хронических заболеваний.
При сахарном диабете 1 типа клетки поджелудочной железы вырабатывают недостаточно инсулина, а при сахарном диабете 2 типа клетки становятся устойчивыми к инсулину. Без правильной передачи сигналов инсулина глюкоза накапливается в крови, где она повреждает ткани и органы. Устойчивость к инсулину также может повлечь дегенеративные заболевания нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, а повышенная передача сигналов инсулина может способствовать развитию различных видов рака.
Доктор Фланаган и его коллеги проявили большую заинтересованность в изучении того, как рецепторы поверхности клеток взаимодействуют с внутренней частью клетки, проведя скрининг для выявления белков, связанных с рецептором инсулина.
Их опыты показали, что одним из наиболее известных таких белков является РНК-полимераза — фермент, отвечающий за перенос ДНК в РНК — первый шаг в экспрессии генов.
По словам г-на Фланагана, это оказалось неожиданным, поскольку РНК-полимераза функционирует внутри ядра клетки — далеко от ее поверхности, где расположен рецептор инсулина. Дополнительный анализ выявил неожиданное объяснение. Ученые обнаружили, что после того, как рецептор инсулина связывает инсулин, он физически перемещается от поверхности клетки к ядру по еще не установленному механизму. Оказавшись в ядре, он связывается с РНК-полимеразой на хроматине — комплексе белка и ДНК, который клетки используют для хранения совокупностей своих генов.
Поиск по всей совокупности генов выявил около 4000 геномных областей, где рецептор инсулина обладает определенным уровнем специфики, которая, по существу, делает случайности невозможными. Поразительное большинство этих областей находились в промоторах — последовательностях ДНК, которые вызывают экспрессию генов.
Значительная часть целевых генов оказалась вовлечена в функции, связанные с инсулином — в частности, в синтез и сохранение запасов липидов и белков. Определенные группы генов оказались уникальными для разных типов тканей. Анализ также выявил многочисленные гены, связанные с заболеваниями, такими как сахарный диабет, рак и дегенеративные заболевания нервной системы.
Парадоксальное открытие
Вопреки очевидному, ученые обнаружили, что рецептор инсулина не нацелен конкретно на гены, участвующие в метаболизме углеводов — одной из основных функций передачи сигналов инсулина.
По словам г-на Фланагана, иэто стало интригующим результатом по многим причинам — особенно из-за наблюдаемых различий между двумя основными формами сахарного диабета. Оба его типа связаны с проблемами синтеза и хранения углеводов. Однако при отсутствии лечения пациенты с диабетом 1 типа теряют вес, в то время как диабет 2 типа ассоциируется с ожирением.
«Чрезмерное накопление жиров, наблюдаемое при сахарном диабете 2 типа, в сравнении с сахарным диабетом 1 типа, является своего рода парадоксом, поскольку нарушенная передача сигналов инсулина должна вызывать проблемы как с синтезом, так и с накоплением жиров в любом состоянии», — заявил он. «Выявление того, что на последующих стадиях своего пути гены участвуют в метаболизме жиров, но не углеводов, потенциально дает нам представление о различии эффектов между углеводами и жирами.
Но мы не узнаем деталей, пока не проведем дальнейшие исследования».
Ученые сделали ряд прочих выводов о том, как рецептор инсулина регулирует гены, и выявили несколько дополнительных белков, которые играют роль в этом процессе. Особый интерес представил собой HCF-1 (фактор клетки-хозяина-1), который выражен во всех клетках и участвует в регуляции клеточного цикла и роста. По-видимому, он играет решающую роль в привлечении рецептора инсулина и других белков в место расположения промотора, чтобы вызвать активацию гена.
Также было изучено влияние устойчивости к инсулину на этом пути. Введение мышам глюкозы для повышения уровня инсулина в крови, привело к росту связи рецептора инсулина с хроматином. Однако мыши с устойчивостью к инсулину продемонстрировали 30-кратное ослабевание связи рецептор — хроматин, что говорит об их высокой чувствительности к устойчивости к инсулину.
Поскольку рецептор инсулина активно изучался в течение десятилетий, эти открытия представляют новый путь для сигнальной функции инсулина и проливают свет на потенциальные механизмы для проявления долгосрочных эффектов инсулина в организме.
Интересно, что еще в 1970-х годах ученые обнаружили, что рецептор инсулина и другие представители того же класса рецепторов клеточной поверхности, известные как тирозинкиназные рецепторы, могут быть обнаружены в ядре клетки. Эти наблюдения оставались не до конца изученными, и процесс, стоящий за ними, никогда не был полностью описан.
Определение этого пути открывает новые возможности для изучения рецепторов инсулина и других представителей того же семейства рецепторов, которые функционируют в качестве ключевых «переключателей» для ряда важных клеточных процессов.
«Нас удивили столь убедительные доказательства того, что весь комплекс рецепторов инсулина движется к ядру, и изначально мы были настроены весьма скептически», — отметил г-н Фланаган. «Мы до сих пор не знаем, как именно это происходит, но мы определили детали значительной части этого процесса в масштабе всей совокупности генов. Большее понимание поможет нам расширить наши знания о природе передачи сигналов инсулина при здоровом и болезненном состоянии организма, а также о прочих тирозинкиназных рецепторах, которые являются важными целями для медикаментозной терапии, благодаря своему участию в столь широком спектре заболеваний ».
